肺癌治療原則

肺癌分成兩大類：小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中，非小細胞肺癌又可分為鱗狀細胞癌、肺腺癌，與大細胞肺癌等三種。三種主要的非小細胞肺癌雖然在臨床與病史的表現上可能稍有差異，但是在治療原則與病患預後方面則十分相似，所以才統稱為非小細胞肺癌。

對於小細胞肺癌病患的治療，主要是靠化學藥物。由於對小細胞肺癌的藥物治療在80年代已經有較明顯的進步，反而在90年代以後進步較緩；除了將ifosfamide併入cisplatin與VP-16 (etoposide) 合用，或是將VP-16的給藥時間延長，或是合併化學藥物與放射治療密集給予病患的方式外，在治療上並無明顯的進展。目前對小細胞肺癌的治療在侷限期病患以合併化學藥物治療與放射治療為主，對擴展期病患的治療則以化學藥物治療為主。對於治療後腫瘤完全消失的病患則可以加上預防性腦部放射治療，以減緩病患日後發生腦部轉移的機率。小細胞肺癌的第一線化學治療藥物以含鉑 (platinum-based) 的藥物加上VP-16合用為主。第二線治療藥物則有新藥如Hycamtin可以使用。在國外，也曾試著併用紫杉醇類藥品於第一線或第二線化學藥物治療。

對於非小細胞肺癌的治療方式，期別較早（第一期、第二期）的非小細胞肺癌還是以手術完全切除為主。局部擴展期（第三期）的病患則以複合式治療為主，其中又可分為第三期A的手術前的化學藥物治療（可能包括放射治療）加上手術完全切除，並對手術前化學藥物治療有效的患者在手術後給予額外的化學藥物治療；第三期B則採取化學藥物治療合併放射治療。第四期的病患則以新抗癌藥的化學藥物治療為主。目前對各期別的非小細胞肺癌化學藥物的腳色為：

1.     可接受手術切除的病患，開刀後的輔助性治療。早期的非小細胞肺癌治療以手術完全切除為原則。手術切除後，病理分期為第一期B與沒有淋巴腺轉移的第二期A病患如口服UFUR一至二年，可以延緩肺癌復發與延長病患壽命。手術切除後，病理分期為第二期與第三期A的病患，在完全切除手術後，可以使用vinorelbine或其他第三代化療藥加cisplatin治療延緩肺癌復發與延長病患壽命。

2.     臨床上已局部擴散的病患（第三期A and第三期B）。臨床試驗發現，同時使用化學藥物與放射線治療於無法手術完全切除的非轉移性肺癌病患(第三期B)，也可以延長3-6個月壽命或使患者二年存活率加倍。現在有許多臨床試驗從事放射治療前的化學藥物治療，或是同時給予放射治療與化學藥物治療，一般均有很好的效果，但是副作用(造血功能抑制與食道發炎)可能較為明顯。此外，也有很多臨床試驗在研究第三期A非小細胞肺癌的病患，如先給予化學藥物治療後，再進行手術切除，是否可以改善病患的存活。在80年代末期與90年代初期便有一些學者嘗試這種複合治療方式，並在一些研究中發現除了可增加手術切除率，也可明顯延長患者壽命。當時被使用的化學治療藥物都還是舊藥，相信現在使用新的化學藥物治療效果會更好。也因為如此，歐洲內科腫瘤學會於2001年將化學藥物治療定為可開刀切除的第三期A病患在手術切除前的標準治療。而且美國胸腔學院也在2003年建議將化學藥物治療定為第三期A病患在手術切除前的標準治療。

3.     不適合放射治療的晚期病患與已遠端轉移的病患。這類病患的預後極差。如不接受化學藥物治療，活動力較好的病患中值生存期尚有6個月，活動力差的病患只有1到2個月的壽命。治療這類病患，主要是支持性治療 (包括針對局部器官不適所需的放射治療)，與對活動力較好的病患所作的化學藥物治療。在80年代，如果使用含cisplatin或carboplatin的化學藥物治療於此類病患，可得到20-40﹪的反應率。進入90年代後，有些學者用統計的方法分析（meta-analysis）發現：使用含cisplatin的化學藥物治療可以延長病患壽命約1到2個月。第三代抗癌藥合併cisplatin或carboplatin 的效果則比傳統的藥物加上cisplatin更勝一籌。針對第四期轉移非小細胞肺癌病患第一線治療使用一種第三代抗癌藥（台灣有docetaxel, gemcitabine, paclitaxel, pemetrexed, 或vinorelbine）加上含鉑藥物（cisplatin或carboplatin）的兩種藥品治療，可達到最佳治療效果，而且副作用在可以接受的範圍。治療的週期原則上以四至六週期即可。有些藥品如果使用超過四至六週期除了好處沒增加，反而只有累積性的副作用越來越多（例如神經方面副作用引起的手麻腳麻，因貧血引起的疲倦感、無力感與氣喘），與病患生活品質的下降。藥品的數量以兩種化療藥品的組合為宜，同時用三種化療藥品的組合則是副作用更大，而且沒有延緩病患的疾病惡化時間，壽命也沒延長。但是也有例外，如年紀70歲或以上的病患，使用單獨一種第三代的抗癌藥，或是減量的二種藥物組合，也是標準的治療選擇。

隨著時代進步，絕大部分的醫師、病患，與家屬已無法滿足目前治療的成績，而希望能追求提升治療的反應率與延緩疾病惡化的時間，進而達到延長病患的壽命，期望在未來可達到長期與肺癌共存。要達到這個願景之前，我們需將最重要的事情做好，那就是第一線的治療，因為約有30％到50％的病患在第一線治療失效後，就因疾病惡化死亡、或體力變差而無法再從事第二線或更後線治療。最近三年，針對第一線第四期非小細胞肺癌的治療，產生很大的治療觀念改變，主要是因幾個大型的第三期臨床實驗成果在最近幾年發表。這些變化包括：

1.     所有非小細胞肺癌病患，尤其是肺線癌，應該接受腫瘤上皮細胞生長因素接受體(EGFR)分析，如果有對EGFR-TKIs (gefitnib或erlotinib)較有效的突變，則第一線以使用EGFR-TKI為宜，例如gefitinib，可以延緩病患惡化時間。但是在病患整體存活時間，EGFR-TKI於第一線治療是否優於第一線先化療，仍是沒有結論，目前為止的看來是沒明顯差異。

2.     如果腫瘤EGFR分析結果為對EGFR-TKI沒有有效突變，例如為wild type，則可以先區分病患為“非鱗狀上皮癌”或“鱗狀上皮癌”。如果是“非鱗狀上皮癌”可以考慮使用pemetrexed (Alimta)＋鉑為第一線治療，因為最近的比較性研究發現合併使用pemetrexed加順鉑治療非鱗狀上皮的非小細胞肺癌病患的疾病復發與存活時間，皆會比gemcitabine加順鉑好，而且副作用也相對較輕微。如果是“鱗狀上皮癌”，則其他第三代抗癌藥比pemetrexed更適合使用於治療鱗狀上皮癌，如gemcitabine或docetaxel。

3.     四至六療程化療後，緊接著使用維持性（maintenance）療法。 另一種新的化學治療方式是採取所謂的維持性療法，維持性療法有幾種方式，一種方式是延續使用本來的化學藥品超過六個療程，一般並不建議這種方式的化學療程，因為這可能只是增加藥品的累積性的毒性，不會增加病患壽命。只有單獨使用累積性毒性較少，或是較適合使用於第二線的化療藥品(docetaxel, pemetrexed)才可以看出其效果，有一種方式稱switch即轉換跑道的化學治療，例如說原本使用某種第三代的化學藥品合併順鉑四到六個療程後，假如病患是穩定或有進步的，那即可再轉換使用另一種第三代的化學藥品。例如使用pemetrexed在這方面的治療可以延緩惡化與延長壽命。還有另一種維持性治療方式，即轉換成標靶治療(EGFR-TKI) ，例如使用erlotinib，這在去年的研究報告即顯示出可以有效延長病人的存活時間，也可以延緩惡化與延長壽命。

4.     分析癌細胞內某些細胞遺傳物質修復基因，或是與藥品作用或代謝相關的酵素或基因，（如RRM1, ERCC1, BRCA1, TS等等），也可以拿來預期或檢視病患較適合用哪種化療藥品的組合，只是這類方式尚在發展階段，特異性與預測效果均有待提昇，在臨床治療的實用性較低。唯一較可快速參考使用的是對病理切片染ERCC1染色，以決定是否使用含鉑藥品或以另外一種第三代化療藥物取代。

5.     合併上皮細胞生長因素接受體抑制劑（EGFR inhibitor）。在2000至2004年之間，至少有四個大型臨床試驗使用二種化療藥品合併gefitinib或erlotinib的治療在全球進行並發表。但是，結果均無法增加效果。合併EGFR-TKI與化療並沒有比單獨使用化療好。為了改善此情況，就有學者建議化療藥品先給，再接著給幾天的EGFR-TKI，然後休息5至7天後，才又進行下一個療程的治療（pharmacodynamic separation therapy）。也有學者建議試著使用可以影響EGFR-TKI被排出癌細胞外（MDR-1, drug effux pump）的藥品或化療藥品，使EGFR-TKI在癌細胞內的濃度升高，以增加其效果。至於是否所有病人皆可仿效此治療亦或是如何選定特定的病人來執行此種治療，需要進一步的探討研究，所以當患者要接受此種治療時，需要跟醫師好好的討論且小心的追蹤，當然有些病人的確是經過此種化療會得到相當大的益處，然而大部分的病人在受益上是有限的。而且這些研究均限於實驗室或第一期或第二期臨床試驗，最好等第三期隨機試驗證實其有效性才使用於一般病患身上。

6.     合併血管生成抑制劑（anti-angiogenesis）。第一線標準的化療藥品（即二種化療藥的組合：第三代抗癌藥加上含鉑藥）也可合併使用血管生成抑制劑，此類藥品目前可以使用的有單株抗體：bevacizumab (Avastin)，使用方式是每三週注射乙次。在二個第三期臨床試驗均證實加上血管生成抑制劑均可以使反應率明顯上升，而且病患發生肺癌惡化的時間也往後延，其中一個研究也顯示病患的存活時間有統計意義的延長。只是，這類血管生成抑制劑不適合使用於生長在靠肺門中央的肺癌或鱗狀上皮癌，開洞的肺癌或是有咳血的病患也不適合使用。在化療四至六療程結束後，bevacizumab到底要用多久也不知道，目前原則上是一直用到沒效為止。