2018年6月9日 星期六

從製品邁向商品的最後一哩路



個人迷思
一直以來有兩個想法無法突破,一個是作為一個胸腔科醫師而言,其實一直有一個關卡,就是我和其他的胸腔科醫師是沒有差別的,因為胸腔科的扎實訓練,還有學會的監督,所以每個胸腔科醫師的能力都是被嚴格考核的,所以每位胸腔科醫師都是品質以上的,你今天看哪一位胸腔科醫師一定給你高水準的醫療不會有折扣,換個說法就像今天如果你想喝可樂,你在便利商店買到的或許比較便宜,在百貨公司拿到的稍微貴一點,或是在高級大飯店享受到的價格很貴,但通通都是可樂,品質一定都一樣,不會便利商店的就偷工減料。所以我總是覺得自己沒有不可取代性,因為其他的胸腔科醫師也是非常優秀。

產品想法
另外一個是我自己對產品的想法,梁寧在產品思維30講中提到三種類型的客戶:大明,笨笨,以及小閒。我自己的形式和思考比較接近大明,我會上網或各種方法,查到或問到最好的或最適合的產品為何?然後殺到bid.yahoomomophcomeruten,或是用pttfindprice,找到最便宜的價格下單。對應回到我自己的如果設計產品或賣產品,我就是設法弄出一個最好,或CP值最高的東西,提供給我的病人或客戶,不過我一直有一些點沒辦法突破,例如我的東西和別人一樣的時候,我還比較貴的時候,我怎麼告訴對方,(我自己會卡關賣不出去)。雖然我知道重點是價值,而不是價格,但我個人就糾結在價格,要如何去專注價值,一直有轉化上的困難。

SCQA
不過上完課,我開始有體悟,先把醫療到底是不是服務業這一件事放一邊,病人來了抱怨不舒服後,醫師會幫他整理歸納目前的狀況,找出背後的問題,提出解答,就不就是上課中有提到用SCQA來發展解決方案,而且透過這樣的方式,醫師才不會變成一個賣藥的業務 (而且賣藥這件事超容易被取代,病人會說,我自己去藥局拿藥就好了…),例如病人咳嗽咳了三個多月都不好 (Situation現況),而且一直咳嗽白天變成同事和周遭的人都很害怕他,不敢和他靠近,以為他怎麼了,晚上一直咳嗽會睡不著睡不好,變成白天精神會更差 (Complication 障礙)詳細問診確定肺部沒有疾病,也照了胸部X光做確認肺部確實沒有長腫瘤或有肺實質的問題,但發現病人愛吃甜食胃酸很多,原來是胃酸倒流造成的咳嗽 (Question 問題),所以雖然是咳嗽,不能只開咳嗽藥,還要加上胃酸抑制劑,甚至情況嚴重的話,還要安排胃鏡檢查 (Answer 解答),所以一味順著病人要求開抑制咳嗽的藥,或許有吃藥那幾天咳嗽可以減緩,但是一停藥後就又咳嗽復發,只有幫病人找出背後原因並且去解決,才能真正幫助對方。

SPIN
另外一個是自費醫療的部分,例如肺癌病人,可以選擇健保有給付不用自費的化療藥,或是新一代要自費給付的免疫療法,兩種方法各自有優缺點,但是因為免疫療法要自費,而且相當昂貴,所以我總是提到所有治療方法後,就當佛系醫師,讓病友自己決定,而不全然以病理檢測結果和治療指引建議為依歸,這樣的結果,就醫療來說,該做的檢查雖然都做完,該診斷的也都有診斷出來,適合的治療也都提出來告知病友,整個過程已經都告知沒有遺漏,但就實際面來說,還差一個最後一哩路,但我總覺得自己不是業代,何必強迫推銷哪一個,不過上完課我知道,我應該更深刻去了解病友的期望、需求和顧慮,然後設法去滿足他們的需求,消除他們的顧慮,這裡會用到客戶價值模型地圖說服力溜滑梯SPIN,除了醫療層面,還要關注他個人的各種考慮,理解他有那些隱性需求顯性需求」,例如要多和病人聊聊他對於癌症的治療有什麼想法嗎?(SQ),原來他還要繼續工作,所以不希望體力太受到影響、外觀差太多,所以如果治療會掉髮,體力會變很差,他就會很遲疑(PQ),所以如果有治療可以不太影響體力,讓他有一段時間,趕快把工作上和家裡的一些事情都交代和處理完,當然包含可能要能出國辦公飛來飛去好幾趟 (所以傳統化療過程白血球可能會降低,外出或出入公眾場所容易感染,就不是一個好的選項),這樣他就會比較安心願意接受治療 (IQ),如果今天有一個治療,雖然要自費、雖然也會有副作用,但相較之下副作用發生的機率比較低,萬一有一般也比較輕微但是少數會很嚴重,體力的影響比較輕,白血球幾乎不會下降比較不會有感染問題,他會考慮嗎?(NPQ)。透過這樣的方式,可以更全面性的幫助到病友,達到他的期望,維持他的生活品質。

從製品到商品
許文龍先生說:「研究出來的是製品,市場能接受的才叫商品」,所以我能提供很多很棒的製品,但卻都不是好商品,但從製品到商品,其實是一條條漫漫長路,這中間到底差了什麼?透過這個課程我深刻地體會到其中深深的鴻溝,真的非常感謝AlexJennifer、禮宏和梅董,謝謝你們,不然我就只能悔恨得說出下面的話:
You don’t understand! I coulda had class. I coulda been a contender. I could’ve been somebody, instead of a doctor, which is what I am, let’s face it.

2016年10月1日 星期六

標靶治療

針對癌細胞量身訂「治」的「標靶治療」,是在一開始就已選擇好癌細胞中的目標,利用癌細胞某些特殊構造且在正常細胞裡缺乏的特性,用專一性的藥物攻擊這些特殊構造來殺死癌細胞,但對正常細胞則不造成或是只有很低的傷害。
隨著對分子生物學和癌細胞行為學(轉移)的研究發展,發現一些肺癌生長的訊息傳遞過程中有一些關鍵點,例如: 影響肺癌細胞生長的表皮生長因子接受器 (EGFR),影響肺癌賴以生長的新生血管形成 (VEGFR) 等。如果阻斷這些肺癌生長的訊息傳遞過程,可以專一性地有效抑制肺癌的生長,同時把對正常人體組織的損傷減少到最低限度。

阻斷方式可以有許多模式,例如: 小分子化合物 (EGFR-TKI)與受体的專一性結合,或抗体對肺癌細胞膜上的專一性接受器的結合,阻斷這些關鍵點來抑制癌細胞生長,這就是目前所稱的“標靶治療"

1.     表皮生長因子接受器(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI):非小細胞肺癌常會產生過量的EGFR,特別是EGFR kinase domain exon18-21 有突變(如L858R和外顯子19刪除)的病患會有EGFR signal pathway overexpression,促成癌症的快速生長、轉移與抗藥性,患者的病況因而迅速惡化。一般而言帶有特定EGFR突變(如L858R和外顯子19刪除)的病患,對EGFR標靶藥物會有較高的反應率。

(1)
Gefitinib (Iressa)是全世界第一個非小細胞肺癌的「命中標靶治療」藥物。Gefitinib正是 EGFR的抑制劑,主要攻擊的標靶便是癌細胞過多的上皮生長因子受體,使它失去刺激癌細胞增長、轉移與抗藥性的惡性轉化能力,達到治療效果。

(2)
Erlotinib (Tarceva) 是全世界第二個非小細胞肺癌的合法上市的「命中標靶治療」藥物。但是除對帶有特定EGFR突變的病患有效以外,特別要說明的是部分不帶有EGFR突變的NSCLC患者仍可對erlotinib產生反應(Cappuzzo, Ciuleanu et al. 2010; Ciuleanu, Stelmakh et al. 2012),顯示可能還有其他EGFR路徑以外的機制居中促成了erlotinib所產生的腫瘤消滅效果,在部分不帶有EGFR突變的NSCLC患者卻也展現出正面的反應。在第三期SATURNSequential Tarceva in Unresectable NSCLC)試驗中,在未篩選EGFR狀態下施行第一線化學治療後、作為第二線NSCLC維持療法所施用的erlotinib,在不帶有EGFR突變的病患中無惡化存活率優於安慰劑組(危險比:0.7895% CI0.63-0.96P = 0.0185(Cappuzzo, Ciuleanu et al. 2010)。在難治型NSCLC患者中探索第二線erlotinib相較於化學治療之療效與耐受性的TITANTarceva In Treatment of Advanced NSCLC)試驗顯示,在不帶有EGFR突變的患者中erlotinibdocetaxelpemetrexed的療效並無顯著差異(危險比:0.8595% CI0.59-1.22P = 0.37(Ciuleanu, Stelmakh et al. 2012)。這兩項試驗都提供強力的臨床證據顯示:即使在不帶有EGFR突變的NSCLC患者中erlotinib仍具有抗腫瘤效果,因此背後可能還有其他機制,這一部分會作為本論文探討的重點展開。
丙、        在第一代的標靶治療藥品(EGFR-TKIanti-VEGF antibody)成功的使用於非小細胞肺癌治療以後,學者與藥廠又致力於研發第二代的標靶治療藥品。

(3)
Afatinib (Giotrif)是一種新的口服標靶藥品,和gefitiniberlotinib相比可以更廣泛的阻斷ErbB家族,除了EGFRErbB1)外,更增加了HER2ErbB2)和HER4 ErbB4)等治療標地。ErbB家族共有四個成員,其中上皮生長因子受體(EGFR)的失控和肺癌、大腸直腸癌、頭頸癌有關,Her2則和乳癌有相關。Afatinib在全球第三期的大型臨床試驗中,針對已轉移的非小細胞肺癌其腫瘤具有上皮生長因子基因突變(exon19exon21)的病人可以有13.6個月的腫瘤無進展存活時間,而傳統化學治療(cisplatin/pemetrexed)的腫瘤無進展存活時間則是6.9個月,這代表afatinib比化學治療有較長的延緩腫瘤進展的時間。

2.     抑制血管內皮細胞生長因子受体(VEGFR)的抗體:抗血管增生劑目前以Bevacizumab ( Avastin)為主。 Bevacizumab在第三期隨機臨床試驗時,只收錄未曾接受化療的非鱗狀上皮癌病患,而且沒有咳血病史,或每次發生咳血的咳血量不到半湯匙的病患才可以加入臨床試驗。 Bevacizumab 有兩個第三期隨機臨床試驗。 第一個第三期臨床試驗隨機分成控制組( paclitaxel + carboplatin )與試驗組( paclitaxel + carboplatin + bevacizumab 15mg/kg ) 二組。 結果顯示反應率,無疾病惡化期,與中值生存期在有加 bevacizumab 那一組均明顯變好。 這個臨床隨機試驗是目前為止唯一的大型隨機臨床試驗的中值生存期超過一年的臨床試驗。

3.     Anaplastic lymphoma kinase gene (ALK) 是繼EGFR (Epidermal growth factor receptor) 後一個重要的分子標的ALK屬於酪胺酸磷酸酶受體 (tyrosine kinase receptor),這類受體會影響下游許多訊息傳遞途徑,包括PI3KJak2ERK1/2等等,幾乎與腫瘤細胞生長有關的訊息傳遞都有參與其中,目前以上市專攻ALK受體的標靶藥物有Crizotinib (Xalkori)Ceritinib(Zykadia)Alectinib (Alecensa)


肺癌傳統化學治療藥物

被開發出來並經許多臨床實驗證實對非小細胞肺癌具相當的療效的藥物包括有vinca alkaloidsvinorelbinenucleoside analoguegemcitabine,與taxane族群的paclitaxeldocetaxel,分別介紹於下:

1.     GemcitabineGemzar):Gemcitabine是美國禮來公司的產品,是核苷類似物(nucleoside analog)Gemcitabine須進入細胞並經過代謝後才能成為真正具有療效的藥物。它的代謝產物可被細胞誤用於DNA的合成,而造成無法繼續合成DNA,並造成無法修補之DNA鏈錯誤。這是它最主要的抗癌機轉。Gemcitabine的副作用與此藥的給法很有關係。例如每日給予此藥時,導致無法繼續給藥的主因是產生類似感冒的症狀,包括發燒、頭痛、與全身倦怠;少數病人則可能會發生嚴重的低血壓。如每週給二次葯,主要的問題是血小板降低。目前最適合的給法是每週一次30分鐘的藥物注射,每注射二週或三週後休息一週。Gemcitabinecisplatin合用效果比cisplatin + etoposide還好。它也可以與其他新藥或舊藥合併使用,有時甚至三種藥併用以期能提高治療的反應率與延長壽命的機會。

2.     Paclitaxel (Taxol):含有杉醇環(taxane ring)的抗癌藥,均歸類為taxanes。其中,最早被發現並提煉出來的抗癌藥是paclitaxelPaclitaxel是太平洋紫杉(Taxus brevifolia)所提煉出來的抗癌藥。不同於傳統的植物鹼之抑制微小管合成,paclitaxel是加強微小管的合成與穩定性,這也會造成正常微小管功能的喪失,進而引起有絲分裂的中止。Paclitaxel在早期的臨床試驗所遇到的問題是嚴重的過敏反應,包括有低血壓、支氣管痙攣、與皮膚出疹子。後來發現:延長藥物注射時間與注射前先使用類固醇與抗組織胺(H1 and H2-blocker),則可避免或減少過敏反應的發生。過量的paclitaxel會造成嗜中性白血球的降低或是神經病變;其他副作用也可能有周邊感覺神經病變、心跳變慢、肌肉酸痛、心律不整、落髮、嘔吐、噁心等。Paclitaxel + cisplatin的治療效果已被證實比cisplatin + etoposide好。而且,在美國最近的臨床研究中發現(ECOG 1594 study)paclitaxel + carboplatin 的治療是四種治療處方中副作用較少的一種。Paclitaxel的給法可以每3 - 4週給予一次3小時到24小時注射(也可以延長為72小時),或是每週給予一次1小時的注射。但不適合3週一次1小時或更短時間的注射。有很多的美國當地醫院習慣把paclitaxel加上carboplatin當作非小細胞肺癌的標準治療方式。可能與這二種藥合用時副作用不大,而且可以在門診給予有關。由於專利期已過,目前paclitaxel已有很多不同藥廠生產。

3.     Docetaxel (Taxotere)Docetaxtel是法國研發的藥品,乃由歐洲杉(Taxus baccata)的針葉所提煉出來的植物鹼,與paclitaxel均屬於taxanes 抗癌機轉與paclitaxel一樣。Docetaxel有比paclitaxel還強的促進微小管穩定性,並有較高的細胞內濃度。Docetaxel在早期臨床試驗時,所遭遇的主要問題是過敏反應與體內液體的堆積。在使用類固醇與抗組織胺後,可避免過敏反應的發生與減少並延緩液體堆積的發生。較高量的docetaxel會造成嗜中性白血球降低,幸好降低的時間不長,所以發生發燒感染的機會並沒有明顯增加。當延長docetaxel的注射時間時,黏膜發炎的機會會增加。其他的副作用也類似paclitaxelDocetaxel是四種新藥中,第二線藥效果最好的。它是目前唯一經臨床隨機試驗證實有效的非小細胞肺癌第二線抗癌藥。目前健保局均已同意使用docetaxel用於第一線非小細胞肺癌的治療。投藥的方式是每三週或每週給予一次1小時的靜脈點滴注射。

4.     Vinorelbine (Navelbine)Vinorelbine是由法國的藥廠所研發出來,屬於半合成的植物鹼。抗癌作用主要是抑制微小管的形成。與其他的植物鹼比較時,此藥對神經的微小管影響較小,所以神經的毒性也較少;主要的副作用是嗜中性白血球的降低。有關Vinorelbine使用於非小細胞肺癌的臨床試驗相當的多。較著名的臨床隨機研究是刊載於1994年的歐洲多國合作的研究,與刊載於1998年的美國SWOG研究。兩者均證實vinorelbine + cisplatin可以延長患者的壽命。也有學者在1998年的meta-analysis中發現,除了使用含cisplatin類的藥物可延長病患的壽命以外,在不含cisplatin的藥物治療中,vinorelbine也可以有意義的延長病患壽命。Vinorelbine也是上面所述的四種新藥之中,唯一發展出有口服劑型並且已在國內可以使用的藥品。

5.     Pemetrexed (Alimta)Pemetrexed是新一代葉酸拮抗劑,作用機轉是分別抑制 GARFT ( glycinamide ribonucleotide formyltransferase ) DHFR (dihydrofolate reductase) TS Thymidylate synthase) 三個酶。該藥物的化學結構和 Lometrexol 類似,但作用機制卻不同。一個多重作用的葉酸拮抗劑,可單一使用或合併其他化療藥使用治療許多不同類型的腫瘤。較常見的副作用包括白血球和紅血球數目下降(貧血)、血小板減少症等。厭食、GOT/GPT 升高、疲勞、骨髓抑制、噁心、皮膚刺激 。大幅降低掉頭髮副作用。治療前須給藥 (a)皮質類固醇(Corticosteroid) (b)維生素補充劑:(1)葉酸:為降低毒性,以 Pemetrexed 治療的病患需每日口服低劑量葉酸製劑 (或葉酸併維生素製劑 )。投與 Pemetrexed 第一劑前的 7天內,需至少服用5天的葉酸,整個療程中需持續服用,直到最後一劑 Pemetrexed 投藥後21天為止。一般較常使用葉酸的劑量範圍為350-1000微毫克(μg) (最常使用的劑量為400微毫克(μg))(2)維生素B12:投與 Pemetrexed第一劑前一週內,及之後每三週期,病患需肌肉注射一劑維生素B12。投與pemetrexed當天即可注射維生素B12。一般較常使用維生素B12 的劑量為1000微毫克(μg)

肺癌治療原則

肺癌分成兩大類:小細胞肺癌和非小細胞肺癌,其中,非小細胞肺癌又可分為鱗狀細胞癌、肺腺癌,與大細胞肺癌等三種。三種主要的非小細胞肺癌雖然在臨床與病史的表現上可能稍有差異,但是在治療原則與病患預後方面則十分相似,所以才統稱為非小細胞肺癌。

對於小細胞肺癌病患的治療,主要是靠化學藥物。由於對小細胞肺癌的藥物治療在80年代已經有較明顯的進步,反而在90年代以後進步較緩;除了將ifosfamide併入cisplatinVP-16 (etoposide) 合用,或是將VP-16的給藥時間延長,或是合併化學藥物與放射治療密集給予病患的方式外,在治療上並無明顯的進展。目前對小細胞肺癌的治療在侷限期病患以合併化學藥物治療與放射治療為主,對擴展期病患的治療則以化學藥物治療為主。對於治療後腫瘤完全消失的病患則可以加上預防性腦部放射治療,以減緩病患日後發生腦部轉移的機率。小細胞肺癌的第一線化學治療藥物以含鉑 (platinum-based) 的藥物加上VP-16合用為主。第二線治療藥物則有新藥如Hycamtin可以使用。在國外,也曾試著併用紫杉醇類藥品於第一線或第二線化學藥物治療。

對於非小細胞肺癌的治療方式,期別較早(第一期、第二期)的非小細胞肺癌還是以手術完全切除為主。局部擴展期(第三期)的病患則以複合式治療為主,其中又可分為第三期A的手術前的化學藥物治療(可能包括放射治療)加上手術完全切除,並對手術前化學藥物治療有效的患者在手術後給予額外的化學藥物治療;第三期B則採取化學藥物治療合併放射治療。第四期的病患則以新抗癌藥的化學藥物治療為主。目前對各期別的非小細胞肺癌化學藥物的腳色為:

1.     可接受手術切除的病患,開刀後的輔助性治療。早期的非小細胞肺癌治療以手術完全切除為原則。手術切除後,病理分期為第一期B與沒有淋巴腺轉移的第二期A病患如口服UFUR一至二年,可以延緩肺癌復發與延長病患壽命。手術切除後,病理分期為第二期與第三期A的病患,在完全切除手術後,可以使用vinorelbine或其他第三代化療藥加cisplatin治療延緩肺癌復發與延長病患壽命。

2.     臨床上已局部擴散的病患(第三期A and第三期B)。臨床試驗發現,同時使用化學藥物與放射線治療於無法手術完全切除的非轉移性肺癌病患(第三期B),也可以延長3-6個月壽命或使患者二年存活率加倍。現在有許多臨床試驗從事放射治療前的化學藥物治療,或是同時給予放射治療與化學藥物治療,一般均有很好的效果,但是副作用(造血功能抑制與食道發炎)可能較為明顯。此外,也有很多臨床試驗在研究第三期A非小細胞肺癌的病患,如先給予化學藥物治療後,再進行手術切除,是否可以改善病患的存活。在80年代末期與90年代初期便有一些學者嘗試這種複合治療方式,並在一些研究中發現除了可增加手術切除率,也可明顯延長患者壽命。當時被使用的化學治療藥物都還是舊藥,相信現在使用新的化學藥物治療效果會更好。也因為如此,歐洲內科腫瘤學會於2001年將化學藥物治療定為可開刀切除的第三期A病患在手術切除前的標準治療。而且美國胸腔學院也在2003年建議將化學藥物治療定為第三期A病患在手術切除前的標準治療。

3.     不適合放射治療的晚期病患與已遠端轉移的病患。這類病患的預後極差。如不接受化學藥物治療,活動力較好的病患中值生存期尚有6個月,活動力差的病患只有12個月的壽命。治療這類病患,主要是支持性治療 (包括針對局部器官不適所需的放射治療),與對活動力較好的病患所作的化學藥物治療。在80年代,如果使用含cisplatincarboplatin的化學藥物治療於此類病患,可得到20-40﹪的反應率。進入90年代後,有些學者用統計的方法分析(meta-analysis)發現:使用含cisplatin的化學藥物治療可以延長病患壽命約12個月。第三代抗癌藥合併cisplatincarboplatin 的效果則比傳統的藥物加上cisplatin更勝一籌。針對第四期轉移非小細胞肺癌病患第一線治療使用一種第三代抗癌藥(台灣有docetaxel, gemcitabine, paclitaxel, pemetrexed, vinorelbine)加上含鉑藥物(cisplatincarboplatin)的兩種藥品治療,可達到最佳治療效果,而且副作用在可以接受的範圍。治療的週期原則上以四至六週期即可。有些藥品如果使用超過四至六週期除了好處沒增加,反而只有累積性的副作用越來越多(例如神經方面副作用引起的手麻腳麻,因貧血引起的疲倦感、無力感與氣喘),與病患生活品質的下降。藥品的數量以兩種化療藥品的組合為宜,同時用三種化療藥品的組合則是副作用更大,而且沒有延緩病患的疾病惡化時間,壽命也沒延長。但是也有例外,如年紀70歲或以上的病患,使用單獨一種第三代的抗癌藥,或是減量的二種藥物組合,也是標準的治療選擇。

隨著時代進步,絕大部分的醫師、病患,與家屬已無法滿足目前治療的成績,而希望能追求提升治療的反應率與延緩疾病惡化的時間,進而達到延長病患的壽命,期望在未來可達到長期與肺癌共存。要達到這個願景之前,我們需將最重要的事情做好,那就是第一線的治療,因為約有30%到50%的病患在第一線治療失效後,就因疾病惡化死亡、或體力變差而無法再從事第二線或更後線治療。最近三年,針對第一線第四期非小細胞肺癌的治療,產生很大的治療觀念改變,主要是因幾個大型的第三期臨床實驗成果在最近幾年發表。這些變化包括:

1.     所有非小細胞肺癌病患,尤其是肺線癌,應該接受腫瘤上皮細胞生長因素接受體(EGFR)分析,如果有對EGFR-TKIs (gefitniberlotinib)較有效的突變,則第一線以使用EGFR-TKI為宜,例如gefitinib,可以延緩病患惡化時間。但是在病患整體存活時間,EGFR-TKI於第一線治療是否優於第一線先化療,仍是沒有結論,目前為止的看來是沒明顯差異。

2.     如果腫瘤EGFR分析結果為對EGFR-TKI沒有有效突變,例如為wild type,則可以先區分病患為“非鱗狀上皮癌”或“鱗狀上皮癌”。如果是“非鱗狀上皮癌”可以考慮使用pemetrexed (Alimta)+鉑為第一線治療,因為最近的比較性研究發現合併使用pemetrexed加順鉑治療非鱗狀上皮的非小細胞肺癌病患的疾病復發與存活時間,皆會比gemcitabine加順鉑好,而且副作用也相對較輕微。如果是“鱗狀上皮癌”,則其他第三代抗癌藥比pemetrexed更適合使用於治療鱗狀上皮癌,如gemcitabinedocetaxel

3.     四至六療程化療後,緊接著使用維持性(maintenance)療法。 另一種新的化學治療方式是採取所謂的維持性療法,維持性療法有幾種方式,一種方式是延續使用本來的化學藥品超過六個療程,一般並不建議這種方式的化學療程,因為這可能只是增加藥品的累積性的毒性,不會增加病患壽命。只有單獨使用累積性毒性較少,或是較適合使用於第二線的化療藥品(docetaxel, pemetrexed)才可以看出其效果,有一種方式稱switch即轉換跑道的化學治療,例如說原本使用某種第三代的化學藥品合併順鉑四到六個療程後,假如病患是穩定或有進步的,那即可再轉換使用另一種第三代的化學藥品。例如使用pemetrexed在這方面的治療可以延緩惡化與延長壽命。還有另一種維持性治療方式,即轉換成標靶治療(EGFR-TKI) ,例如使用erlotinib,這在去年的研究報告即顯示出可以有效延長病人的存活時間,也可以延緩惡化與延長壽命。

4.     分析癌細胞內某些細胞遺傳物質修復基因,或是與藥品作用或代謝相關的酵素或基因,(如RRM1, ERCC1, BRCA1, TS等等),也可以拿來預期或檢視病患較適合用哪種化療藥品的組合,只是這類方式尚在發展階段,特異性與預測效果均有待提昇,在臨床治療的實用性較低。唯一較可快速參考使用的是對病理切片染ERCC1染色,以決定是否使用含鉑藥品或以另外一種第三代化療藥物取代。

5.     合併上皮細胞生長因素接受體抑制劑(EGFR inhibitor)。在20002004年之間,至少有四個大型臨床試驗使用二種化療藥品合併gefitiniberlotinib的治療在全球進行並發表。但是,結果均無法增加效果。合併EGFR-TKI與化療並沒有比單獨使用化療好。為了改善此情況,就有學者建議化療藥品先給,再接著給幾天的EGFR-TKI,然後休息57天後,才又進行下一個療程的治療(pharmacodynamic separation therapy)。也有學者建議試著使用可以影響EGFR-TKI被排出癌細胞外(MDR-1, drug effux pump)的藥品或化療藥品,使EGFR-TKI在癌細胞內的濃度升高,以增加其效果。至於是否所有病人皆可仿效此治療亦或是如何選定特定的病人來執行此種治療,需要進一步的探討研究,所以當患者要接受此種治療時,需要跟醫師好好的討論且小心的追蹤,當然有些病人的確是經過此種化療會得到相當大的益處,然而大部分的病人在受益上是有限的。而且這些研究均限於實驗室或第一期或第二期臨床試驗,最好等第三期隨機試驗證實其有效性才使用於一般病患身上。


6.     合併血管生成抑制劑(anti-angiogenesis)。第一線標準的化療藥品(即二種化療藥的組合:第三代抗癌藥加上含鉑藥)也可合併使用血管生成抑制劑,此類藥品目前可以使用的有單株抗體:bevacizumab (Avastin),使用方式是每三週注射乙次。在二個第三期臨床試驗均證實加上血管生成抑制劑均可以使反應率明顯上升,而且病患發生肺癌惡化的時間也往後延,其中一個研究也顯示病患的存活時間有統計意義的延長。只是,這類血管生成抑制劑不適合使用於生長在靠肺門中央的肺癌或鱗狀上皮癌,開洞的肺癌或是有咳血的病患也不適合使用。在化療四至六療程結束後,bevacizumab到底要用多久也不知道,目前原則上是一直用到沒效為止。