2018年6月30日 星期六

新一代肺癌治療:PD-1/PD-L1免疫療法

先講結論:身體正常的細胞則有「PD-L1」,所以不會被免疫細胞攻擊,癌細胞沒有「PD-L1」,所以會被免疫細胞攻擊,萬一癌細胞也有「PD-L1」,則免疫細胞就不會攻擊癌細胞。
然後我們再詳細說明,身體如果有癌細胞產生後,癌細胞就會到處蔓延嗎?例如肺的表皮細胞,如果因為抽菸或空氣汙染等狀況,造成基因變異變成肺癌,這些肺癌細胞就會到處擴散?其實是不會的,因為我們的身體有免疫細胞,免疫細胞會去攻擊癌細胞把它消滅。
我們可以想像免疫細胞就像我們現實生活中的警察,癌細胞就像是強盜這些壞人,所以壞人作奸犯科,警察就會將他們繩之以法逮捕,可是現實生活中除了強盜這些壞人,也有很多善良的老百姓,警察如何迅速去確認那些是好人,哪些是壞人,只逮捕壞人,不去影響好人生活?一樣的問題,免疫細胞要認出癌細胞,把癌細胞削麵,但免疫細胞也要確認那些是身體正常的細胞,這些正常的細胞不能攻擊,因為一攻擊就變成自體免疫疾病(人體內的異常的免疫反應攻擊了正常細胞)。
警察怎麼去快速確認善良的老百姓或強盜等壞人,有一個快速的方法,是警察可以戴上「眼鏡」,去認確善良的老百姓有沒有「良民證」,有「良民證」就是善良老百姓,不可以攻擊,沒有「良民證」就是強盜,警察就會逮捕。
身體的免疫細胞也可以戴上「眼鏡」,這一副眼鏡就是「PD-1」,身體正常的細胞則有配戴良民證「PD-L1」,所以一旦免疫細胞的「PD-1」確認身體的正常細胞有「PD-L1」,免疫細胞就不會攻擊正常細胞,會把有「PD-L1」的正常細胞當作自己人。
但是一些特別的狀況,強盜本來是沒有「良民證」,所以警察可以戴上「眼鏡」去把強盜找出來,萬一強盜也弄到了「良民證」,這時警察就沒則了,他只好做視強盜為非作歹,不會去逮捕他。癌細胞也會有類似狀況,本來癌細胞是沒有「PD-L1」(只有身體的正常細胞才有「PD-L1」),但癌細胞會變變變,想盡各種辦法,也變出來了「PD-L1」,這下不得了免疫細胞就沒辦法攻擊癌細胞。
也就是說「PD-1」/「PD-L1」這一組蛋白,平時的功能是為了防止免疫細胞誤傷正常細胞。正常細胞表面有「PD-L1」,免疫細胞表面有「PD-1」,一旦「PD-1」/「PD-L1」結合,免疫細胞就知道,對方是自己人不要攻擊。但這個機制被一些聰明的癌細胞學會了,成為癌細胞抑制免疫細胞的方法。癌細胞的表面如果大量表現「PD-L1」,和免疫細胞表面的「PD-1」結合,就可以欺騙免疫細胞,讓免疫細胞誤以為癌細胞是好細胞,進而不會去殺死癌細胞。
所以這邊就得到開頭的結論:身體正常的細胞則有「PD-L1」,所以不會被免疫細胞攻擊,癌細胞沒有「PD-L1」,所以會被免疫細胞攻擊,萬一癌細胞也有「PD-L1」,則免疫細胞就不會攻擊癌細胞。
科學家於是想到,如果可以開發出「PD-L1」或「PD-1」的抑制劑,就可以解決這個問題,一旦這個結合被打開,免疫細胞就可以從新認出癌細胞,一旦癌細胞被免疫細胞認出,免疫細胞就可以攻擊癌細胞,目前有一些癌症已經獲得科學證實,確實可以透過PD-1/PD-L1的免疫療法,讓癌症獲得控制。
目前在台灣已經有兩個「PD-1」的抑制劑和一個「PD-L1」的抑制劑,而且陸陸續續會有更多新的抑制劑出現在市場,因此有需要的癌症病友,可以跟醫師諮詢,在治療前先做檢測,看看癌症組織是否表現「PD-L1」,如果「PD-L1」的表現量高,則可以考慮使用這一類的藥物進行治療。

死亡率第一的肺癌,防的了嗎?

"在我記憶中,外公是個很注重養生的人,不菸不酒,每天規律生活。可是在我國小三年級時,他從過年前開始算,咳了三個多月。有時咳比較用力,還會帶點血絲。去醫院做檢查。結果竟然是肺癌。聽到這個消息的時候,家人都很錯愕,後來不到三個月,就過世了。"
高死亡率
之後長大後才知道,其實肺癌並不少見,民國106年6月19日公布的民國105年國人死因統計,十大死因的第一名是癌症,癌症中的死亡率第一名是肺癌,所以肺癌是死亡率最高的癌症,堪稱「新國病」。
危險因子
造成肺癌的原因很多,最為大家所知的,是抽菸和空氣汙染。雖然台灣抽菸的人口比例有在逐年下降,但是空氣汙染 (例如PM2.5濃度等) 在台灣還有全世界各地仍是一大問題。可預期在未來幾年,肺癌仍會高居不下,深深影響大家的健康。
相關症狀
肺癌早期的時候大 多沒有症狀,常常是要到了末期,癌細胞擴大之後,才有一些局部症狀,例如咳嗽,咳血,咳痰,有些人會持續的胸痛、肩痛和背痛,或反覆性肺炎或支氣管炎,另外繼續進展後會有其他全身性的症狀像是食慾不振、全身痠痛、體重減輕等,但比較可惜是局部症狀或全身性症狀跑出來後的時候,肺癌常常已經進展到了晚期。
早期預防
因為肺癌早期的時候大都沒有症狀,所以目前專家們建議高危險族群可以使用「低劑量電腦斷層」進行篩檢[1],以期早期就發現肺癌,其中最需要的危險族群是年齡介於55~74歲,抽菸史超過30包年,目前仍在抽菸或戒菸尚未超過15年者。這裡簡單介紹一下,超過30包年可以是每天抽1包菸,超過30年;或是每天兩包,超過15年;或是每天3包,超過10年等,依此類推。
結論
因此對於肺癌的預防,會建議大家戒菸,或是避開空氣汙染,如果有任何可疑症狀,請盡快就醫治療,高危險族群可以考慮做「低劑量電腦斷層」進行篩檢。
附註

精準醫療應用在肺癌治療的進展

根據衛生署2017年公佈的十大癌症死因率統計,肺癌跟氣管支氣管等癌症並列首位。你可能以為不吸菸就不會得肺癌,但至少10%肺癌患者從不吸菸,且發現的時候往往已經接近晚期。那有沒有可以早期發現早期治療的方式呢?
目前肺癌治療最大的挑戰,就是要『驗得出病因、下得出藥方』;乍聽之下像廢話?癌症要不是用割除、要不是化療、不然就是用標靶藥物,怎麼會有下不出藥方的問題呢?殊不知癌症病因百百種,每種基因病變都有對應該使用的藥物,沒找對病因,就可能耽誤用藥時機。
例如,有些病友就是找不到『驅動突變(driver mutation)基因』,就像考試不知道該看哪些科目一樣,只好盲猜。
一般醫院會做的突變基因(mutation gene)檢測有EGFR、ALK,但實際上只有這兩個基因嗎?如果還想知道有沒有其他基因只能一個個基因去測,例如KRAS、ROS…,甚至一些比較少見在肺癌的HER2、RAF等等。
回到EGFR檢查,如果EGFR檢查有查到基因變異,這樣就夠了嗎?需不需要再做其他的檢查。大部分的狀況是夠了,但少部分的個案是不夠的。EGFR突變常見的有外顯子19缺失(exon 19 deletion)或是外顯子21點突變 (exon 21 L858R mutation),有這些EGFR突變的病友適合使用EGFR抑制劑做第一線治療,目前常見的EGFR抑制劑有Iressa、Tarceva和Giotrif,使用這些藥物做第一線治療,一般來說文獻公認中位無惡化存活期至少可以有六個月以上,甚至長達九到十一個月 ,但實際臨床上有些病友的腫瘤第二個月就開始變大,抗藥性很快就產生。
這時候有沒有什麼方法可以知道病人背後的問題點嗎? 最近有聽到醫學中心的教授分享一個案例,一位肺癌病友一有EGFR突變外顯子19缺失,所以選擇使用EGFR抑制劑做第一線治療,但很快在第三個月就產生抗藥性,因此懷疑有其他的基因問題。這位病友做了一個很全面性『次世代定序法』的基因檢測, 結果找到有CDK4 amplification,所以知道他雖然有EGFR突變外顯子19缺失,但是並不適合使用EGFR抑制劑。 傳統的EGFR基因檢測會認為這位病人很適合第一線使用EGFR抑制劑治療,但是如果做了『次世代定序法』的基因檢測,就知道這位病友並不那麼適合,而要考慮其他的治療策略,所以這一份資訊在臨床治療上可以提供相當大的幫忙。
還有一些變異是基因體重排(gene rearrangement)或複製樹變異(copy number variance),這一些都不是一般的點突變(point mutation)。這些傳統的基因變異檢測是無法檢測出來的,但是如果做了『次世代定序法』的基因檢測,就有辦法知道。
近來癌症檢驗有重大突破,『次世代定序法』的基因檢測在國內外如雨後春筍地冒出來。這些以『次世代定序法』為基礎所做的基因檢測,可以把各種類型的基因體變異都找出來。不管是『點突變』、『基因體重排』或『複製樹變異』都能夠下正確的診斷,甚至連『腫瘤突變負荷(tumor mutation burden, TMB)』、『微衛星高度不穩定(microsatellite instability-high, MSI-H)』等辨識難度較高的問題都可以清晰地測定。提供醫師更詳細的資料之後,在治療上可以進行更詳細的考慮,有機會為每位病友提供量身訂做的治療,進而提高存活率。
更重要的是,過去『次世代定序法』的基因檢測費用昂貴,甚至要價新台幣三百多萬以上,現在卻可以降到大約新台幣十五萬,病友的負擔大大降低。
未來,隨著美國和台灣食品與藥品監督管理局批准越來越多檢測,提供相關服務的廠商增加,相信檢測正確性會再提高、費用也有機會下降,可以造福更多的病友。
延伸閱讀
1. http://pansci.asia/archives/79940
2. http://www.chgh.org.tw/upload/hspinfart/1516843930506.pdf
3. http://technews.tw/2015/01/13/roche_bought_-foundation_medicine/

癌的起源




每個人身上原來就有致癌基因


為什麼會得癌症?為什麼有的人會,有的人不會?更奇妙的是,有的醫師和科學家竟然還說,每個人身上都有致癌基因,這到底是不是真的?


摩天樓VS垃圾山

我們先來描述一個情境,在一個摩天樓公的的現場,蓋摩天樓需要原料,鋼筋、水泥等各種材料,透過工人、各式工程車 (怪手/吊車/水泥車/砂石車等),在如同管弦樂團演奏般的協調組合下,可以蓋成一座美輪美奐的摩天大樓,然而如果無法充分協調,例如只有砂石車一味地倒入工地很多石頭,或是水泥車一直不停地灌入水泥,最後只會形成一座垃圾山,無法把這些原料變成一座有使用價值的摩天大樓。

成長過程中的基因調控

對應回到人體,小嬰兒會逐漸長大,成長成兒童,然後青少年,最後成為成人,中間的過程就很像蓋摩天大樓一樣,在身體內需要很多的協調,我們不妨把這些各式各樣的工程車看成身體內的各種成長基因去調度各種資源,這些成長基因彼此互相配合的時候,小嬰兒就會順利成長成為成人,但是如果長大到成為大人後,大人就不需要成長了,這時候成長基因就要關掉,對應摩天大樓蓋好後,各式工程車就要退場,如果摩天大樓蓋好後,工程車還不退場,繼續無節制的倒入鋼筋水泥,只會在美輪美奐的摩天大樓旁又推積出一推垃圾山,最後甚至影響到摩天大樓的使用。

失控的基因

成長基因如果在成人後繼續開啟,就會發生一樣的問題,變成長出無法控制的腫瘤,回過頭來影響身體器官的功能。所以成長基因就變成了致癌基因,雖然功能是一樣的,但是一個狀況是精心控制調控,讓小嬰兒長大變成成人,另外一個則是失控的狀況下無節制的發展,長成了癌症細胞不斷變大蔓延轉移,最終甚至把本體吞噬。


肺癌和表皮細胞生長因子接受器


目前在台灣的肺癌病人,有很多都是這些成長基因出現問題,這些出現問題的基因中,最常見的,大約占一半左右是表皮細胞生長因子接受器(epidermal growth factor receptorEGFR)發生基因變異,基因變異的結果使表皮細胞生長因子接受器過度表現,相較於原來表皮生長因子接受器會被精準調控的,有需要時才會打開工作,但是基因變異後,表皮細胞生長因子接受器變成不停地沒日沒夜的工作,讓腫瘤形成而且進而不斷變大。


表皮細胞生長因子接收器-酪胺酸激酶抑制劑


先前提到摩天大樓蓋好後,我們會把工程車挪移開,肺癌病人的表皮細胞生長因子接受器如果發生基因變異,那我們能把它挪移開嗎?科學家則想到是把它關起來,就是使用標靶藥物治療,表皮細胞生長因子接收器-酪胺酸激酶抑制劑 (epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitorsEGFR-TKIs),可以抑制表皮細胞生長因子接收器下方連接的酪胺酸激酶,把這個酶關起來,就可以達到把表皮細胞生長因子接受器關起來的效果,進而抑制肺癌細胞的增生,這就是肺癌發生的可能原因以及標靶藥物可以控制肺癌的原理。

2018年6月9日 星期六

從製品邁向商品的最後一哩路



個人迷思
一直以來有兩個想法無法突破,一個是作為一個胸腔科醫師而言,其實一直有一個關卡,就是我和其他的胸腔科醫師是沒有差別的,因為胸腔科的扎實訓練,還有學會的監督,所以每個胸腔科醫師的能力都是被嚴格考核的,所以每位胸腔科醫師都是品質以上的,你今天看哪一位胸腔科醫師一定給你高水準的醫療不會有折扣,換個說法就像今天如果你想喝可樂,你在便利商店買到的或許比較便宜,在百貨公司拿到的稍微貴一點,或是在高級大飯店享受到的價格很貴,但通通都是可樂,品質一定都一樣,不會便利商店的就偷工減料。所以我總是覺得自己沒有不可取代性,因為其他的胸腔科醫師也是非常優秀。

產品想法
另外一個是我自己對產品的想法,梁寧在產品思維30講中提到三種類型的客戶:大明,笨笨,以及小閒。我自己的形式和思考比較接近大明,我會上網或各種方法,查到或問到最好的或最適合的產品為何?然後殺到bid.yahoomomophcomeruten,或是用pttfindprice,找到最便宜的價格下單。對應回到我自己的如果設計產品或賣產品,我就是設法弄出一個最好,或CP值最高的東西,提供給我的病人或客戶,不過我一直有一些點沒辦法突破,例如我的東西和別人一樣的時候,我還比較貴的時候,我怎麼告訴對方,(我自己會卡關賣不出去)。雖然我知道重點是價值,而不是價格,但我個人就糾結在價格,要如何去專注價值,一直有轉化上的困難。

SCQA
不過上完課,我開始有體悟,先把醫療到底是不是服務業這一件事放一邊,病人來了抱怨不舒服後,醫師會幫他整理歸納目前的狀況,找出背後的問題,提出解答,就不就是上課中有提到用SCQA來發展解決方案,而且透過這樣的方式,醫師才不會變成一個賣藥的業務 (而且賣藥這件事超容易被取代,病人會說,我自己去藥局拿藥就好了…),例如病人咳嗽咳了三個多月都不好 (Situation現況),而且一直咳嗽白天變成同事和周遭的人都很害怕他,不敢和他靠近,以為他怎麼了,晚上一直咳嗽會睡不著睡不好,變成白天精神會更差 (Complication 障礙)詳細問診確定肺部沒有疾病,也照了胸部X光做確認肺部確實沒有長腫瘤或有肺實質的問題,但發現病人愛吃甜食胃酸很多,原來是胃酸倒流造成的咳嗽 (Question 問題),所以雖然是咳嗽,不能只開咳嗽藥,還要加上胃酸抑制劑,甚至情況嚴重的話,還要安排胃鏡檢查 (Answer 解答),所以一味順著病人要求開抑制咳嗽的藥,或許有吃藥那幾天咳嗽可以減緩,但是一停藥後就又咳嗽復發,只有幫病人找出背後原因並且去解決,才能真正幫助對方。

SPIN
另外一個是自費醫療的部分,例如肺癌病人,可以選擇健保有給付不用自費的化療藥,或是新一代要自費給付的免疫療法,兩種方法各自有優缺點,但是因為免疫療法要自費,而且相當昂貴,所以我總是提到所有治療方法後,就當佛系醫師,讓病友自己決定,而不全然以病理檢測結果和治療指引建議為依歸,這樣的結果,就醫療來說,該做的檢查雖然都做完,該診斷的也都有診斷出來,適合的治療也都提出來告知病友,整個過程已經都告知沒有遺漏,但就實際面來說,還差一個最後一哩路,但我總覺得自己不是業代,何必強迫推銷哪一個,不過上完課我知道,我應該更深刻去了解病友的期望、需求和顧慮,然後設法去滿足他們的需求,消除他們的顧慮,這裡會用到客戶價值模型地圖說服力溜滑梯SPIN,除了醫療層面,還要關注他個人的各種考慮,理解他有那些隱性需求顯性需求」,例如要多和病人聊聊他對於癌症的治療有什麼想法嗎?(SQ),原來他還要繼續工作,所以不希望體力太受到影響、外觀差太多,所以如果治療會掉髮,體力會變很差,他就會很遲疑(PQ),所以如果有治療可以不太影響體力,讓他有一段時間,趕快把工作上和家裡的一些事情都交代和處理完,當然包含可能要能出國辦公飛來飛去好幾趟 (所以傳統化療過程白血球可能會降低,外出或出入公眾場所容易感染,就不是一個好的選項),這樣他就會比較安心願意接受治療 (IQ),如果今天有一個治療,雖然要自費、雖然也會有副作用,但相較之下副作用發生的機率比較低,萬一有一般也比較輕微但是少數會很嚴重,體力的影響比較輕,白血球幾乎不會下降比較不會有感染問題,他會考慮嗎?(NPQ)。透過這樣的方式,可以更全面性的幫助到病友,達到他的期望,維持他的生活品質。

從製品到商品
許文龍先生說:「研究出來的是製品,市場能接受的才叫商品」,所以我能提供很多很棒的製品,但卻都不是好商品,但從製品到商品,其實是一條條漫漫長路,這中間到底差了什麼?透過這個課程我深刻地體會到其中深深的鴻溝,真的非常感謝AlexJennifer、禮宏和梅董,謝謝你們,不然我就只能悔恨得說出下面的話:
You don’t understand! I coulda had class. I coulda been a contender. I could’ve been somebody, instead of a doctor, which is what I am, let’s face it.

2016年10月1日 星期六

標靶治療

針對癌細胞量身訂「治」的「標靶治療」,是在一開始就已選擇好癌細胞中的目標,利用癌細胞某些特殊構造且在正常細胞裡缺乏的特性,用專一性的藥物攻擊這些特殊構造來殺死癌細胞,但對正常細胞則不造成或是只有很低的傷害。
隨著對分子生物學和癌細胞行為學(轉移)的研究發展,發現一些肺癌生長的訊息傳遞過程中有一些關鍵點,例如: 影響肺癌細胞生長的表皮生長因子接受器 (EGFR),影響肺癌賴以生長的新生血管形成 (VEGFR) 等。如果阻斷這些肺癌生長的訊息傳遞過程,可以專一性地有效抑制肺癌的生長,同時把對正常人體組織的損傷減少到最低限度。

阻斷方式可以有許多模式,例如: 小分子化合物 (EGFR-TKI)與受体的專一性結合,或抗体對肺癌細胞膜上的專一性接受器的結合,阻斷這些關鍵點來抑制癌細胞生長,這就是目前所稱的“標靶治療"

1.     表皮生長因子接受器(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI):非小細胞肺癌常會產生過量的EGFR,特別是EGFR kinase domain exon18-21 有突變(如L858R和外顯子19刪除)的病患會有EGFR signal pathway overexpression,促成癌症的快速生長、轉移與抗藥性,患者的病況因而迅速惡化。一般而言帶有特定EGFR突變(如L858R和外顯子19刪除)的病患,對EGFR標靶藥物會有較高的反應率。

(1)
Gefitinib (Iressa)是全世界第一個非小細胞肺癌的「命中標靶治療」藥物。Gefitinib正是 EGFR的抑制劑,主要攻擊的標靶便是癌細胞過多的上皮生長因子受體,使它失去刺激癌細胞增長、轉移與抗藥性的惡性轉化能力,達到治療效果。

(2)
Erlotinib (Tarceva) 是全世界第二個非小細胞肺癌的合法上市的「命中標靶治療」藥物。但是除對帶有特定EGFR突變的病患有效以外,特別要說明的是部分不帶有EGFR突變的NSCLC患者仍可對erlotinib產生反應(Cappuzzo, Ciuleanu et al. 2010; Ciuleanu, Stelmakh et al. 2012),顯示可能還有其他EGFR路徑以外的機制居中促成了erlotinib所產生的腫瘤消滅效果,在部分不帶有EGFR突變的NSCLC患者卻也展現出正面的反應。在第三期SATURNSequential Tarceva in Unresectable NSCLC)試驗中,在未篩選EGFR狀態下施行第一線化學治療後、作為第二線NSCLC維持療法所施用的erlotinib,在不帶有EGFR突變的病患中無惡化存活率優於安慰劑組(危險比:0.7895% CI0.63-0.96P = 0.0185(Cappuzzo, Ciuleanu et al. 2010)。在難治型NSCLC患者中探索第二線erlotinib相較於化學治療之療效與耐受性的TITANTarceva In Treatment of Advanced NSCLC)試驗顯示,在不帶有EGFR突變的患者中erlotinibdocetaxelpemetrexed的療效並無顯著差異(危險比:0.8595% CI0.59-1.22P = 0.37(Ciuleanu, Stelmakh et al. 2012)。這兩項試驗都提供強力的臨床證據顯示:即使在不帶有EGFR突變的NSCLC患者中erlotinib仍具有抗腫瘤效果,因此背後可能還有其他機制,這一部分會作為本論文探討的重點展開。
丙、        在第一代的標靶治療藥品(EGFR-TKIanti-VEGF antibody)成功的使用於非小細胞肺癌治療以後,學者與藥廠又致力於研發第二代的標靶治療藥品。

(3)
Afatinib (Giotrif)是一種新的口服標靶藥品,和gefitiniberlotinib相比可以更廣泛的阻斷ErbB家族,除了EGFRErbB1)外,更增加了HER2ErbB2)和HER4 ErbB4)等治療標地。ErbB家族共有四個成員,其中上皮生長因子受體(EGFR)的失控和肺癌、大腸直腸癌、頭頸癌有關,Her2則和乳癌有相關。Afatinib在全球第三期的大型臨床試驗中,針對已轉移的非小細胞肺癌其腫瘤具有上皮生長因子基因突變(exon19exon21)的病人可以有13.6個月的腫瘤無進展存活時間,而傳統化學治療(cisplatin/pemetrexed)的腫瘤無進展存活時間則是6.9個月,這代表afatinib比化學治療有較長的延緩腫瘤進展的時間。

2.     抑制血管內皮細胞生長因子受体(VEGFR)的抗體:抗血管增生劑目前以Bevacizumab ( Avastin)為主。 Bevacizumab在第三期隨機臨床試驗時,只收錄未曾接受化療的非鱗狀上皮癌病患,而且沒有咳血病史,或每次發生咳血的咳血量不到半湯匙的病患才可以加入臨床試驗。 Bevacizumab 有兩個第三期隨機臨床試驗。 第一個第三期臨床試驗隨機分成控制組( paclitaxel + carboplatin )與試驗組( paclitaxel + carboplatin + bevacizumab 15mg/kg ) 二組。 結果顯示反應率,無疾病惡化期,與中值生存期在有加 bevacizumab 那一組均明顯變好。 這個臨床隨機試驗是目前為止唯一的大型隨機臨床試驗的中值生存期超過一年的臨床試驗。

3.     Anaplastic lymphoma kinase gene (ALK) 是繼EGFR (Epidermal growth factor receptor) 後一個重要的分子標的ALK屬於酪胺酸磷酸酶受體 (tyrosine kinase receptor),這類受體會影響下游許多訊息傳遞途徑,包括PI3KJak2ERK1/2等等,幾乎與腫瘤細胞生長有關的訊息傳遞都有參與其中,目前以上市專攻ALK受體的標靶藥物有Crizotinib (Xalkori)Ceritinib(Zykadia)Alectinib (Alecensa)


肺癌傳統化學治療藥物

被開發出來並經許多臨床實驗證實對非小細胞肺癌具相當的療效的藥物包括有vinca alkaloidsvinorelbinenucleoside analoguegemcitabine,與taxane族群的paclitaxeldocetaxel,分別介紹於下:

1.     GemcitabineGemzar):Gemcitabine是美國禮來公司的產品,是核苷類似物(nucleoside analog)Gemcitabine須進入細胞並經過代謝後才能成為真正具有療效的藥物。它的代謝產物可被細胞誤用於DNA的合成,而造成無法繼續合成DNA,並造成無法修補之DNA鏈錯誤。這是它最主要的抗癌機轉。Gemcitabine的副作用與此藥的給法很有關係。例如每日給予此藥時,導致無法繼續給藥的主因是產生類似感冒的症狀,包括發燒、頭痛、與全身倦怠;少數病人則可能會發生嚴重的低血壓。如每週給二次葯,主要的問題是血小板降低。目前最適合的給法是每週一次30分鐘的藥物注射,每注射二週或三週後休息一週。Gemcitabinecisplatin合用效果比cisplatin + etoposide還好。它也可以與其他新藥或舊藥合併使用,有時甚至三種藥併用以期能提高治療的反應率與延長壽命的機會。

2.     Paclitaxel (Taxol):含有杉醇環(taxane ring)的抗癌藥,均歸類為taxanes。其中,最早被發現並提煉出來的抗癌藥是paclitaxelPaclitaxel是太平洋紫杉(Taxus brevifolia)所提煉出來的抗癌藥。不同於傳統的植物鹼之抑制微小管合成,paclitaxel是加強微小管的合成與穩定性,這也會造成正常微小管功能的喪失,進而引起有絲分裂的中止。Paclitaxel在早期的臨床試驗所遇到的問題是嚴重的過敏反應,包括有低血壓、支氣管痙攣、與皮膚出疹子。後來發現:延長藥物注射時間與注射前先使用類固醇與抗組織胺(H1 and H2-blocker),則可避免或減少過敏反應的發生。過量的paclitaxel會造成嗜中性白血球的降低或是神經病變;其他副作用也可能有周邊感覺神經病變、心跳變慢、肌肉酸痛、心律不整、落髮、嘔吐、噁心等。Paclitaxel + cisplatin的治療效果已被證實比cisplatin + etoposide好。而且,在美國最近的臨床研究中發現(ECOG 1594 study)paclitaxel + carboplatin 的治療是四種治療處方中副作用較少的一種。Paclitaxel的給法可以每3 - 4週給予一次3小時到24小時注射(也可以延長為72小時),或是每週給予一次1小時的注射。但不適合3週一次1小時或更短時間的注射。有很多的美國當地醫院習慣把paclitaxel加上carboplatin當作非小細胞肺癌的標準治療方式。可能與這二種藥合用時副作用不大,而且可以在門診給予有關。由於專利期已過,目前paclitaxel已有很多不同藥廠生產。

3.     Docetaxel (Taxotere)Docetaxtel是法國研發的藥品,乃由歐洲杉(Taxus baccata)的針葉所提煉出來的植物鹼,與paclitaxel均屬於taxanes 抗癌機轉與paclitaxel一樣。Docetaxel有比paclitaxel還強的促進微小管穩定性,並有較高的細胞內濃度。Docetaxel在早期臨床試驗時,所遭遇的主要問題是過敏反應與體內液體的堆積。在使用類固醇與抗組織胺後,可避免過敏反應的發生與減少並延緩液體堆積的發生。較高量的docetaxel會造成嗜中性白血球降低,幸好降低的時間不長,所以發生發燒感染的機會並沒有明顯增加。當延長docetaxel的注射時間時,黏膜發炎的機會會增加。其他的副作用也類似paclitaxelDocetaxel是四種新藥中,第二線藥效果最好的。它是目前唯一經臨床隨機試驗證實有效的非小細胞肺癌第二線抗癌藥。目前健保局均已同意使用docetaxel用於第一線非小細胞肺癌的治療。投藥的方式是每三週或每週給予一次1小時的靜脈點滴注射。

4.     Vinorelbine (Navelbine)Vinorelbine是由法國的藥廠所研發出來,屬於半合成的植物鹼。抗癌作用主要是抑制微小管的形成。與其他的植物鹼比較時,此藥對神經的微小管影響較小,所以神經的毒性也較少;主要的副作用是嗜中性白血球的降低。有關Vinorelbine使用於非小細胞肺癌的臨床試驗相當的多。較著名的臨床隨機研究是刊載於1994年的歐洲多國合作的研究,與刊載於1998年的美國SWOG研究。兩者均證實vinorelbine + cisplatin可以延長患者的壽命。也有學者在1998年的meta-analysis中發現,除了使用含cisplatin類的藥物可延長病患的壽命以外,在不含cisplatin的藥物治療中,vinorelbine也可以有意義的延長病患壽命。Vinorelbine也是上面所述的四種新藥之中,唯一發展出有口服劑型並且已在國內可以使用的藥品。

5.     Pemetrexed (Alimta)Pemetrexed是新一代葉酸拮抗劑,作用機轉是分別抑制 GARFT ( glycinamide ribonucleotide formyltransferase ) DHFR (dihydrofolate reductase) TS Thymidylate synthase) 三個酶。該藥物的化學結構和 Lometrexol 類似,但作用機制卻不同。一個多重作用的葉酸拮抗劑,可單一使用或合併其他化療藥使用治療許多不同類型的腫瘤。較常見的副作用包括白血球和紅血球數目下降(貧血)、血小板減少症等。厭食、GOT/GPT 升高、疲勞、骨髓抑制、噁心、皮膚刺激 。大幅降低掉頭髮副作用。治療前須給藥 (a)皮質類固醇(Corticosteroid) (b)維生素補充劑:(1)葉酸:為降低毒性,以 Pemetrexed 治療的病患需每日口服低劑量葉酸製劑 (或葉酸併維生素製劑 )。投與 Pemetrexed 第一劑前的 7天內,需至少服用5天的葉酸,整個療程中需持續服用,直到最後一劑 Pemetrexed 投藥後21天為止。一般較常使用葉酸的劑量範圍為350-1000微毫克(μg) (最常使用的劑量為400微毫克(μg))(2)維生素B12:投與 Pemetrexed第一劑前一週內,及之後每三週期,病患需肌肉注射一劑維生素B12。投與pemetrexed當天即可注射維生素B12。一般較常使用維生素B12 的劑量為1000微毫克(μg)